Гемодиафильтрация

1. История вопроса

     ГДФ была создана с целью найти оптимальную схему лечения для больных с терминальной ХПН. Впервые комбинацию гемодиализа с гемофильтрацией описали и применили Henderson в 1978 и Leber et al. в 1978. Но прошло более 10 лет, прежде чем ГДФ превратилась в рутинную процедуру, технически не более сложную, чем стандартный гемодиализ.

     В период, когда во всем мире преобладал диализ, при котором в качестве буфера использовался ацетат, переносимость процедур для отдельных групп больных (пожилые больные, больные с высоким кардиоваскулярным риском, диабетики, дети и др.) была неудовлетворительной. Новые диализные технологии, в том числе ГДФ, создавались в надежде улучшить толерантность к диализу этих групп пациентов и сократить время диализа без ухудшения эффективности процедур. Развитие шло в двух направлениях:

  • поиск нового, более физиологичного буфера, лучше метаболизирующегося в организме (бикарбонатный диализ, который в настоящее время вытесняет ацетатный диализ во всем мире),

  • развитие конвекционных технологий, сочетающих преимущества двух видов лечения: гемодиализа и гемофильтрации.

2. Преимущества ГДФ

     Существует несколько преимуществ гемодиафильтрации (ГДФ) в сравнении с обычным гемодиализом.

  1. За счет комбинации диффузии и конвекции обеспечивается лучшее очищение крови от крупных и средних молекул.

  2. При применении конвекционных технологий наблюдается большая гемодинамическая стабильность [7,8] , даже у больных с высоким кардиоваскулярным риском. Baldamus et al, рассматривая механизм этой стабильности, обнаружили, что при ГДФ в ответ на удаление жидкости, периферическое сопротивление адекватно увеличивается для поддержания АД, в отличие от ГД, при котором оно снижается. Соответственно, при ГДФ уменьшается количество эпизодов синдиализной гипотонии.

  3. Применение высокопроницаемых синтетических мембран ведет к лучшей биосовместимости. Уменьшается частота как немедленного ответа на контакт крови с чужеродным материалом (синдром первого использования диализатора - first use syndrom), так и хронических реакций воспаления, которые ведут к накоплениюb2 микроглобулина, его отложению в тканях и органах. В конечном итоге, это приводит к формированию ассоциированного с диализом амилоидоза, одного из самых тяжелых и трудно курируемых осложнений у пациентов на длительном хроническом гемодиализе.

3. Виды ГДФ

     Существует несколько различных модификаций гемодиафильтрации. Некоторые их них применялись на заре развития этого метода заместительной терапии и в настоящее время отошли на второй план.

3.1. Частичный фильтрационный диализ, paired filtration dialisis (PFD) или диализ с частичной конвекционной добавкой

     Процедура подразумевала использование одновременно двух фильтров: высокопроницаемого гемофильтра и стандартного диализатора. Гемофильтр включали в контур перед диализатором, и массоперенос через мембрану осуществлялся в этом случае не только за счет диффузии, но и частично за счет конвекции. Чтобы избежать чрезмерного сгущения крови, притекающей к диализатору после гемофильтра, между этими элементами инфузировался 0,9% раствор NaCl. Естественно, таким путем невозможно было обменивать большие объемы жидкости, так как замещающий раствор практически не содержал многих жизненно важных электролитов и в большом объеме мог вызвать клинически значимый отрицательный баланс ионов к концу процедуры.

3.2. Биофильтрация

     Применялась как форма лечения, более физиологичная для больных, чем ацетатный гемодиализ. При биофильтрации использовался замещающий раствор (обычно 3 л), содержавший NaCl с добавкой бикарбоната натрия:

Na+ - 145 ммоль/л

НСО3- - 45 ммоль/л

Cl- - 100 ммоль/л

     Считалось, что таким образом лучше корригировался кислотно-основной баланс при проведении процедуры. Однако вскоре выяснилось, что из-за применения высокопроницаемых мембран конвекционные потери бикарбоната превышают количество бикарбоната, поступающего с замещающим раствором, что приводит к перегрузке организма ацетатом к концу процедуры, поэтому следующим шагом в развитии ГДФ явилась безацетатная биофильтрация.

3.3. Безацетатная биофильтрация

     При безацетатной биофильтрации буфер был полностью исключен из диализирующего раствора, а единственным буфером служил бикарбонат в замещающей жидкости. Баланс буфера в процессе безацетатной биофильтрации легко поддавался оценке как разница между введенным бикарбонатом и его потерями в диализат. Таким образом упростился расчет дозы бикарбоната, необходимой для коррекции кислотно-щелочного состояния. Кроме того, безацетатной биофильтрацией пытались неоперативным путем лечить гиперпаратиреоз так как, было доказано, что с помощью этой методики можно влиять на концентрацию в крови интактного паратгормона. Безацетатная биофильтрация также успешно применялась в лечении детей и диабетиков.

     Следующим шагом в развитии ГДФ стало появление в 80-х годах промышленного производства замещающих растворов в герметичной стерильной упаковке. В связи с этим широкое распространение приобрела ГДФ со стандартными замещающими растворами

3.4. ГДФ со стандартными замещающими растворами

     Среди диализных аппаратов появились модификации с дополнительными приспособлениями для проведения ГДФ, включавшие в себя специальные весы и дополнительный мотор для подачи субституата (не более 2-3 л/час). Это явилось значительным шагом вперед в развитии конвекционных технологий, так как при этом:

  1. увеличивался объем обмененной жидкости (максимально до 18 л за одну стандартную четырехчасовую процедуру);

  2. упрощался и стандартизировался контроль за количеством введенного инфузата и выведенного ультрафильтрата;

  3. электролитный состав замещающего субституата был приближен к физиологическим значениям за счет добавления в него таких ионов как кальций, магний и калий, ибо при увеличившихся объемах удаляемого ультрафильтрата, становилось реальным снижение ниже физиологического уровня их концентраций в плазме крови растворенных в ультрафильтрате электролитов.

     Метод гемодиафильтрации с использованием коммерческими растворов, безусловно был шагом вперед в развитии конвекционных технологий. Однако наряду с неоспоримыми достоинствами, этот метод не был свободен от некоторых недостатков. К ним относятся:

  1. высокая стоимость процедур, связанная с изготовлением, доставкой и хранением коммерческих замещающих растворов;

  2. невозможность изменить состав субституата в ходе процедуры в соответствии с конкретной клинической ситуацией;

  3. вероятность контаминации щелочного раствора из-за значительной экспозиции между его приготовлением и использованием.

     Кроме того, в качестве буфера в коммерчески приготовленном замещающем растворе нередко использовался лактат, что являлось менее физиологичным, чем бикарбонат. В связи с этим применялись различные варианты введения замещающих растворов, в частности, как одна из модификаций предлагалась схема с раздельной инфузией бикарбонатного раствора, содержащего НСО3, и раствора с электролитами (кальций, магний, калий, ацетат). Таким образом удавалось избежать преципитации раствора и достигать лучшего электролитного и кислотного баланса к концу процедуры.

Довольно редкой модификациями ГДФ являются high-flux ГДФ и ГДФ push pull.

3.5. High-flux ГДФ

     При ее проведении используются 2 гемофильтра, подключенные последовательно, при сверхвысоких скоростях кровотока (до 500 мл/мин) и скорости подачи диализирующего раствора до 1000 мл/мин. Всего несколько работ посвящены этому способу ГДФ, так как он довольно сложен технически, а кроме того не у всех больных сосудистый доступ позволяет получить такие высокие скорости кровотока. Итальянские исследователи в своих работах по high-flux ГДФ ставили своей целью сократить время диализа (вплоть до 2 часов за процедуру) без ущерба для его эффективности и толерантности процедуры. Однако в настоящее время уже доказано, что проведение сверхкоротких процедур, даже на высокоэффективных диализаторах последнего поколения, с высоким кровотоком и достаточным, казалось бы, КТ/V ведет с течением времени к снижению выживаемости популяции диализных больных. Это связано, по-видимому, с тем, что назначенный и ожидаемый КТ/V не соответствует истинному, так как рассчитывается зачастую по однопуловой модели и не учитывает постдиализный рикошет мочевины, который составляет от 8,7 до 21,4%. Кроме того, клиренс диализатора по мочевине in vitro всегда ниже, чем реальный in vivo, что тоже играет роль в переоценке дозы диализа.

3.6. Гемодиафильтрация push-pull

     Гемодиафильтрация push-pull характеризуется сочетанием повторных коротких циклов прямой и обратной фильтрации сквозь высокопроницаемую мембрану. Обратной фильтрацией (backfiltration) называется переход жидкости из диализирующего раствора в кровь пациента за счет разницы в трансмембранном давлении (ТМД или TMP в англоязычной литературе). ГДФ push-pull выполняется с применением специальной системы контроля ТМД. За время прохождения крови через диализатор происходит около 25 периодов гемодилюции и гемоконцентрации за счет коротких быстрых циклов прямой и обратной фильтрации, менее 1 сек каждый с объемом фильтрации всего 15 мл. Объем обмененной жидкости при этой методике возрастает до 30 л. Потери альбумина в диализат крайне незначительны, так как переменные циклы прямой и обратной фильтрации при ГДФ push-pull предотвращают вызванную постоянной фильтрацией концентрацию альбуминов на поверхности мембраны (так называемая поляризация мембраны). Один период прямой фильтрации при push-pull гемодиафильтрации короче, чем время, необходимое для возникновения поляризации мембраны за счет концентрации протеинов. Потери альбумина в диализат при этой методике составляют одну треть от таковых при обычной ГДФ.

     ГДФ push-pull эффективна в лечении зуда и синдрома беспокойных ног, по-видимому, за счет большей фильтрации средних молекул. Кроме того, отмечается уменьшение потребности в эритропоэтине.

     Как отмечает в своей работе Ингрид Либеро, увлечение конвекционными методами в мире прошло 3 основных этапа. Вначале был этап большого энтузиазма, когда новый вид заместительной терапии рассматривался как панацея и альтернатива ацетатному диализу, преобладавшему ранее в мире. Затем наступила фаза разочарования, так как эти методы были технически сложны и слишком дороги, требовали применения высокой скорости кровотока, не всегда достижимой у пациентов с проблемным сосудистым доступом. Высокий уровень фильтрации создавал проблемы, связанные с вязкостью крови, а клиренс мочевины не достигал такового при ГД. С другой стороны, переход с ацетатного буфера к бикарбонату и создание искусственного рекомбинантного эритропоэтина значительно улучшили качество жизни пациентов на рутинном диализе, а появление высокопроницаемых мембран сделало возможным удаление крупных молекул также и диализом. Революцией в развитии ГДФ стало появление технологий, позволяющих приготавливать субституат on line, то есть прямо в процессе проведения процедуры из так называемой "обратно осмотической воды" и диализата, сверхочищенных при помощи дополнительного фильтра, что ознаменовало собой наступление третьей фазы новых возможностей. Постоянное приготовление и немедленное использование сняло проблему контаминации бикарбонатного раствора. Объем замещения не являлся больше лимитирующим фактором, и таким образом появилась возможность выполнять предилюцию (введение замещающего раствора до гемодиафильтра, и часть его при этом удалялась вместе с ультрафильтратом), которая устранила ограничения по кровотоку и вязкости.

     Таким образом, революционные разработки Henderson, 1978 по изготовлению стерильного апирогенного раствора с помощью ультрафильтрации получили спустя многие годы свое развитие в создании ГДФ on-line.

3.7. ГДФ on-line

     ГДФ on-line это технология, которая совмещает в себе диффузию с конвекцией (объемная скорость замещения 3-12 л/час). При этом диализат, освобожденный от токсинов и пирогенов, используется как субституат (замещающий раствор). Диализный раствор применяли как субституат также Shaldon et al. в 1981 г. при смешанной гемофильтрации. В 1993 г. Canaud et al. представил первые клинические результаты использования ГДФ on-line. Переход с конвекционной ГДФ к ГДФ on-line привел к увеличению обмена жидкости за процедуру (до 18 л при постдилюции - введении замещающего раствора после гемодиафильтра и до 40 л при проведении предилюции ).

     При сравнении с другими формами ГДФ, ГДФ on-line является более простой технологией, позволяющей обменивать большие объемы жидкости. Но с появлением высокопроницаемых диализаторов увеличилась опасность контаминации крови в связи с увеличившимися объемами субституата, что потребовало введения в контур дополнительного фильтра для очистки диализата (например, Diasafe фирмы Fresenius).

     Длительное (в течение 6 лет ) проспективное рандомизированное исследование итальянских авторов, изучавших стерильность и апирогенность замещающего раствора on line, не выявило значительной разницы в продукции таких цитокинов плазмы: как фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкины (IL-1 бета и IL-1Ra) и других медиаторов воспаления в крови пациентов после процедур ГДФ on-line при сравнении с обычной ГДФ. Эти данные соответствуют ранее проведенным исследованиям и мировым стандартам качества замещающей жидкости.

     Лимитирующими факторами для скорости подачи субституата при проведении постдилюции являются: ТМД, большая междиализная прибавка веса (необходимость в значительной УФ), гематокрит (высокий Ht = высокая вязкость = высокое ТМД) и время диализа. Обычно ГДФ начинают со скорости замещения, равной 1/3 от скорости кровотока, и уменьшают во время процедуры в случае увеличения ТМП.

     Большинство авторов отмечает при использовании ГДФ on-line реальную нормализацию АД, снижение количества гипертензивных пациентов и дозы гипотензивных препаратов.

     Наиболее значительные изменения при переходе с обычной ГДФ к ГДФ on-line касаются увеличения фильтрации средних и крупных молекул за счет увеличения конвекции. Особенно важным представляется при ГДФ увеличение клиренса b2-микроглобулина, так как он считается ответственным за формирование ассоциированного с диализом амилоидоза - одного из самых трудно курируемых осложнений длительного диализа. По данным итальянских исследователей Maduell F. et al. за 12 месяцев после перевода больных с обычной ГДФ на ГДФ on-line b2-микроглобулин плазмы, определяемый до процедуры диализа, снизился на 12%, а процент снижения b2-микроглобулина за одну процедуру увеличился с 56 до 71%. Небольшой процент уменьшения концентрации этой молекулы может быть объяснен низким объемом ее распределения (20%) или же медленной эквилибрацией объема плазмы. Возможными механизмами, объясняющими почему так трудно добиться снижения преддиализного уровня b2-микроглобулина, являются: иммуногликановая реакция на диализ с запуском механизма продукции b2-микроглобулина иммунокомпетентными клетками; увеличение постдиализного клеточного катаболизма; мобилизация b2-микроглобулина из мест с его высокой концентрацией.

     Следует помнить, однако, что b2-микроглобулин является крупной молекулой (11800 Dа), а роль средних молекул в патогенезе ТХПН до сих пор не до конца выяснена. К сожалению, не существует средних молекул, которые могли бы служить маркерами их элиминации. Вит В12 (мол. вес 1355) не может быть полезен для исследований in vivo из-за его высокой тропности к белкам плазмы.

     Ahrenholz et al. в исследованиях in vivo сравнивали рутинный ГД и ГДФ on-line и обнаружили, что клиренс витамина В12 увеличивается с 107 до 169 мл/мин (на 59%), а клиренс инулина (мол. вес 5200) - с 56 до 128 мл/мин (229%). В исследовании in vivo Кt/Vr (Kt/V, рассчитанный с учетом постдиализного рикошета мочевины) повысился при ГДФ on-line на 15%.

     Положительная динамика в лечении анемии при проведении ГДФ отмечается практически всеми авторами, исследовавшими данный вопрос. Возможным объяснением может быть то, что увеличение дозы диализа увеличивает чувствительность к эритропоэтину. Другие авторы относят улучшение чувствительности к эритропоэтину за счет большей элиминации средних и крупных молекул, которые, возможно, являются ингибиторами эритропоэза. И наконец, возможно, что меньшая микробиологическая и пирогенная контаминация диализата ведет к меньшей продукции цитокинов, которые, вероятно, также играют роль в развитии и прогрессировании анемии у диализных больных.

    При ГДФ on-line могут увеличиться потери белка, которые, однако, не достигают статистически значимых величин. По данным всех авторов, пациенты на ГДФ имели хороший аппетит, возможно как результат уменьшения анемии. Их сухой вес стабильно и постепенно увеличивался. Концентрация альбуминов плазмы, которая в первые месяцы лечения могла незначительно снизиться, в дальнейшем нормализовалась, а общий белок возрастал как результат улучшения питания.

    Таким образом, хотя пока еще убедительно не доказано, что ГДФ улучшает выживаемость диализных больных, ГДФ несомненно увеличивает выведение крупных и средних молекул, в частности таких как b2-микроглобулин, позволяет лучше контролировать анемию и снизить дозы эритропоэтина и наконец способствует нормализации АД и большей гемодинамической стабильности пациентов в процессе проведения процедур, что особенно важно при лечении больных с высоким кардиоваскулярным риском, диабетиков и детей.

Главное меню

Page | by Dr. Radut